史晓奕，张嘉凯，杨东菁，王云，黄昌俊，温培豪，曹胜利，张华鹏，何玉婷，王智慧，郭文治（郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 郑州 450052）
肝移植是治疗终末期肝脏疾病的有效治疗方法。然而终末期肝病患者常伴有血小板减少症（thrombocytopenia，TCP）［1-2］。通常认为，血小板（platelet，PLT）计数低于150×109/L 诊断为TCP，100×109/L≤PLT＜150×109/L为轻度、50×109/L≤PLT ＜100×109/L 为中度、PLT ＜50×109/L 为重度，轻度PLT 减少通常无明显临床症状［3］，而中度和重度TCP 是等待肝移植患者等待器官期间死亡的独立危险因素［4］。同时，PLT 数量降低也增加了患者等待器官期间、术中及术后出血风险［5-6］。因此，在等待器官期间，提高患者PLT 计数对改善患者凝血功能、降低肝移植患者围术期病死率具有十分重要的意义。目前输注PLT、使用重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）与使用小分子TPO 受体激动剂是提高PLT的主要方法［7-9］。由于PLT 为血液制品，数量稀少、价格昂贵，同时还存在过敏反应和感染传染性疾病的风险，这些弊端限制了其临床应用。而小分子药物较血液制品和细胞因子相比更具有优势。阿伐曲泊帕是目前临床上较为常用的TPO 受体激动剂，在TCP 治疗中得到了较为广泛的应用。《成人肝移植受者围术期凝血功能管理专家共识（2021 版）》中指出，血小板生成素受体激动剂阿伐曲泊帕可应用于肝移植受者围术期TCP 的治疗［5］，但目前缺乏具体的疗效报告。本文回顾了郑州大学第一附属医院67 例拟行肝移植患者术前应用阿伐曲泊帕的临床资料并进行分析，探讨阿伐曲泊帕在等待肝移植患者合并重度TCP 中的治疗作用，进一步为未来规范化治疗提供一定依据。
1.1 一般资料：本文采取回顾性研究方法，收集了郑州大学第一附属医院2021 年2 月至2022 年10 月间67 例伴有重度TCP（PLT ＜50×109/L）的肝移植患者术前的临床资料。其中男性49 例，女性18 例。患者平均年龄为（48.97±12.01）岁，终末期肝病评分（17.15±7.65）分。患者一般情况详见表1。67 例患者中，根据是否联合应用rhTPO 将患者分为单药治疗组（40 例）和联合治疗组（27 例），两个亚组间进一步比较分析药物疗效。
表1 患者一般情况统计表
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：① 年龄≥18 岁；
② 拟行肝移植手术治疗且伴有TCP 的终末期肝病患者；
③ 治疗前PLT 计数＜50×109/L。④ 接受阿伐曲泊帕治疗且自第1 天用药起观察期≥20 d。⑤ 临床资料完整。
排除标准：① 年龄＜18 岁；
② 患有原发性血液系统疾病；
③ 重大心血管疾病；
④ 用药前7 d内输注PLT 或接受其他含PLT 的治疗；
⑤ 用药前30 d 内应用过升PLT 药物；
⑥ 临床资料缺失。
1.3 用药方案：给予口服阿伐曲泊帕药物，PLT ＜40×109/L 时，剂量为 60 mg/d，每天 1 次；
PLT ≥40×109/L 时，剂量为 40 mg/d，每天 1 次，连续口服 5 d。
1.4 观察指标：收集患者用药后14 ～20 d 内PLT最大值，评估治疗效果，以PLT ≥50×109/L 为治疗有效。
1.5 统计学分析：应用SPSS 22.0 统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t 检验，偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或 Fisher精确概率法。重复测量数据采用重复测量方差分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 用药后患者PLT 变化情况（图1）：患者用药前平均PLT 计数为（28.06±10.85）×109/L，用药后平均PLT 计数为（101.04±70.43）×109/L，治疗后患者PLT 计数显著升高，配对t 检验结果提示该结果具有统计学意义（P ＝0.001）。67 例患者中，60 例患者治疗后PLT 计数升至≥50×109/L，占比89.55%，有7 例患者治疗后PLT 计数＜50×109/L，占比10.45%。根据患者治疗前PLT 情况进行分组：用药前PLT（0 ～19）×109/L 组（n ＝13）中，76.92%的患者治疗后PLT 计数升至≥50×109/L。用药前PLT（20 ～29）×109/L 组（n ＝26）中，92.31%的患者治疗后PLT 计数升至≥50×109/L。用药前PLT（30 ～39）×109/L 组（n ＝15）中，88.24%的患者治疗后PLT 计数升至≥50×109/L。用药前PLT（40 ～49）×109/L 组（n ＝11）中，100.00%的患者治疗后PLT 计数升至≥50×109/L。不同组别之间的有效率无显著差异（P ＝0.373）。
图1 不同组别治疗后血小板计数≥50×109/L 的患者比例
2.2 单药治疗组和联合治疗组PLT 升高疗效对比：统计学分析两组患者的一般资料，结果显示两组患者的性别（P ＝0.481）、年龄（P ＝0.554）、BMI（P ＝0.775）、用药剂量（P ＝0.999）、原发病（P ＝0.449）、MELD 评分（P ＝0.127）、用药前PLT 计数（P ＝0.064）、用药前APTT（P ＝0.213）及用药前PT（P ＝0.149）均无统计学差异（表2）。
表2 单药治疗组与联合治疗组患者一般资料对比
在此基础上，我们对单药治疗组和联合治疗组治疗后PLT 计数和有效率进行了进一步分析（图2）。单药治疗组治疗后患者PLT 计数平均值为（85.78±69.79）×109/L，联合治疗组治疗后PLT 计数为（123.67±66.29）×109/L。对治疗后两组患者的PLT 计数进行统计学分析，结果提示联合治疗组治疗后PLT 计数显著高于单药治疗组（P ＝0.002）。在单药治疗组（40 例）中，有34 例患者治疗后PLT 计数≥50×109/L，占比85.00%，联合治疗组（27 例）中有26 例患者治疗后PLT 计数≥50×109/L，占比96.30%。两组间有效率比较不具有统计学差异（P ＝0.228，表3）。
表3 单药治疗组与联合治疗组有效率对比〔例（%）〕
图2 单药治疗组与联合治疗组用药前后血小板计数比较
肝移植患者术前常伴有不同程度的TCP［10］，主要原因有3 点：① 慢性肝病患者常伴有脾功能亢进，增加了血小板池、加快PLT 更新和清除［11］。② 促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）在终末期肝病患者疾病进展过程中逐渐减少，PLT 生成减少，最终导致血液循环中的PLT 数量减少。③ 肝脏肿瘤患者术前接受降期治疗（如化疗或放疗等）也有可能导致PLT 降低［12-13］。尽管患者进行原位肝移植后，脾功能亢进可得到缓解，TPO水平及循环中PLT 计数会随之增加［14］，但在等待移植过程中PLT 计数降低是患者等待移植期间死亡的独立危险因素，严重影响了患者的总体生存率［4］。较低的PLT 不仅增加了患者手术和有创操作的出血风险，同时也会增加患者等待期间由于食管胃底静脉曲张破裂导致出血的风险。根据目前的专家共识，肝脏有创性操作和大手术的PLT 安全阈值为50×109/L［7，13］。因此在患者等待移植期间，提高患者PLT 水平具有重要的意义。目前常用于临床的方法主要有输注PLT、使用促血小板生成素与使用小分子TPO 受体激动剂［15］。但由于等待移植患者病情的复杂性，目前关于等待移植期间的PLT 管理尚无明确的规范化治疗方案。输注PLT 具有提升PLT 速度快的优势，但也存在来源较少、成本昂贵、过敏反应风险、传播疾病风险和维持PLT 计数时间短的缺点。TPO 是一种能刺激内源性PLT 生成的细胞因子［16］。阿伐曲泊帕是一种TPO 受体激动剂，可通过刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加PLT 的生成［17-18］。目前阿伐曲泊帕主要用于慢性肝病引起的PLT 减少、成人原发性TCP 以及化疗后PLT 减少等疾病的治疗中［19-21］。《成人肝移植受者围术期凝血功能管理专家共识（2021 版）》中指出，肝移植受者术前可应用血小板生成素受体激动剂阿伐曲泊帕提升患者PLT 计数［5］。但并未对该类药物的具体应用时机、用药方案等规范化治疗方案进行详细说明。因此，研究阿伐曲泊帕在治疗肝移植患者术前TCP 中的效果，为肝移植受者围术期凝血功能管理的规范化治疗提供了依据。
本研究通过回顾本中心67 例使用阿伐曲泊帕治疗患者的临床数据，对其进行分析。入组患者治疗前PLT 计数均＜50×109/L。我们发现67 例患者治疗后PLT 计数较治疗前显著增高，配对t 检验提示该结果具有统计学意义。同时治疗后PLT 计数升至≥50×109/L 的患者占比为89.55%。这一结果提示阿伐曲泊帕在等待肝移植患者伴重度PLT 减少症的治疗中有较好的疗效。根据治疗前PLT 计数进一步分组，我们发现不同组别中治疗后PLT计数升至≥50×109/L 的比例均大于70%，各组间有效率没有统计学差异。其中，用药前PLT 计数小于20×109/L 的患者中有效率最低，为76.92%，而治疗前PLT 计数大于40×109/L 的患者中有效率最高，为100%。这一结果可能与研究例数较少有关，后续研究仍需扩大观察样本以明确其中的关系。
由于临床治疗中常用rhTPO 与阿伐曲泊帕联合应用。本研究还针对治疗过程中是否联合应用rhTPO 进行了亚组分析。结果发现，在联合治疗组中，治疗后PLT 计数显著高于单药治疗组。这一现象可能与阿伐曲泊帕与TPO 在TPO 受体上的结合位点不同有关，阿伐曲泊帕不与TPO 竞争结合TPO 受体，两者的作用可能具有叠加效应［22-23］。如果以PLT 计数升至≥50×109/L 作为治疗有效的标准，单药治疗组与联合治疗组的有效率无统计学差异。这一结果与阿伐曲泊帕在慢性肝病相关临床研究中的疗效报道一致［1］。阿伐曲泊帕作为临床上较为常用的TPO 受体激动剂，具有经济成本低、有效率高、维持PLT 时间长等优势。联合应用重组人血小板生成素可获得更强的PLT 计数提升作用，但同时也应注意PLT 计数过高导致形成血栓的风险。因此，对于合并TCP 的等待肝移植患者，治疗过程需要结合具体病情选择治疗方案，同时在治疗过程中注意监测相关的指标，以期获得更好的疗效和更高的安全性。
综上所述，阿伐曲泊帕可提高等待肝移植患者的PLT 水平，可能与促血小板生成素联用存在叠加作用。本研究所得结论仍需要大样本随机对照实验进行验证。
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