肖 依 徐晓晨 孙英 宁天芳 叶海燕 王 坤 赵国静 胡海波 陶红卫 陆学超△
肺癌是发病率和病死率极高的恶性肿瘤之一[1]。据国家癌症中心发布的最新数据,2019 年中国新增肺癌确诊病例超过 80 万。传统治疗肺癌的手段包括手术、化疗及放疗等,然而约 80%的患者在确诊时已经为 III 期或 IV 期,错过了手术治疗的时机[2]。化疗与放疗也存在毒不良作用大等问题,严重影响了患者的生活质量[3]。因此,开发不良作用低、疗效显著的抗肿瘤药物,优化现有的临床诊疗方案,是肺癌研究中的关键科学问题。
随着对肿瘤分子发病机制研究的深入,肿瘤的治疗已经发展到免疫治疗的新时代。癌症免疫编辑涉及免疫系统范围内的三个连续阶段:消除阶段,即免疫原性肿瘤被根除;平衡阶段,肿瘤细胞和免疫细胞共存;最后,逃逸阶段,其中肿瘤从免疫控制中逃出[4]。在临床上可检测到的癌症相关信息通常处于逃逸阶段,故免疫逃逸的相关机制是癌症免疫治疗的重要着力点。
T细胞在抗肿瘤、抑制免疫逃逸的过程中发挥着重要的作用,可根据协同刺激分子的不同,发挥正性调节作用或者负性调节作用[5]。一方面,T细胞可被其表面T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)和共刺激分子共同作用而活化,通过识别特异配体而聚集到肿瘤细胞周围,进而直接或间接杀伤肿瘤细胞[6]。与此同时,T细胞表面表达共抑制分子如细胞毒性T细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)及程序性死亡受体1(Programmed cell death 1,PD-1),这些共抑制分子与其配体结合后,可抑制T细胞的增殖与活化,促使T细胞向调节性T细胞(T regulatory cell,Treg)分化并诱导T细胞凋亡。肿瘤细胞表面高表达程序性死亡受体-配体1(Programmed cell death-ligand 1,PD-L1),可与T细胞表面的PD-1相互作用,进而诱导T细胞的凋亡,降低T细胞的反应活性,抑制T细胞的激活。未激活的T细胞不能够杀伤肿瘤,最终导致肿瘤的“免疫逃逸”[7]。
临床研究表明,激活PD-1及PD-L1信号通路可形成免疫抑制性肿瘤微环境[8],故而阻断该通路则可逆转肿瘤免疫微环境,增强机体免疫细胞的杀伤能力,从而改善恶性肿瘤患者预后情况[9]。PD-L1单克隆抗体可通过特异性结合肿瘤细胞表面的 PD-L1,抑制 PD-L1与T细胞表面PD-1结合,从而激活T细胞,达到杀伤肿瘤的作用[7]。目前 PD-L1阻断药物已被批准用于肺癌的临床治疗当中,如PD-L1单克隆抗体(MDX1105)、阿特珠单抗(Atezolizumab)和度伐单抗(Durvalumab)[10,11]。临床试验表明,PD-L1单克隆抗体可显著延长无进展生存时间[12]。然而,单纯阻断PD-1/PD-L1治疗肺癌也存在着许多挑战。由于肿瘤的异质性及免疫微环境的复杂性,单一免疫抑制疗法的有效率总体较低,且单纯运用PD-L1阻断药物只能减缓肿瘤细胞对T细胞活化的抑制作用[13],由于大部分肺癌患者基础免疫功能低下,免疫细胞数量严重减少,机体本身无法产生足够活化的免疫细胞,在很大程度上限制了PD-L1阻断药物的疗效[14,15]。
虽然中医籍中未明确提出“肺癌”这一病名,但关于肺癌症状论述却不胜枚举,并且已有了“癌”“瘤”“毒”“岩”等类似病名的记载,如在《素问·咳论》载:“肺咳之状,咳而喘息,甚则唾血,而面浮气逆”就形象地描述了肺癌所导致的咳嗽、咳血、喘憋以及颈部淋巴回流受阻的症状。根据其临床特征以及多家经验总结,可将肺结节归属于中医“肺积、息贲、积聚、癥瘕、胸痛”等范畴。究其所成之因,《医宗必读》言:“积之成者,正气不足而后邪气踞之”;《杂病源流犀烛·积聚症瘕痃癖痞源流》云:“壮盛之人,必无积聚。必其人正气不足,邪气留着,而后患此”。由此可推,肺之正气不足是肺结节形成的首要原因。正虚外则御外之力大减,外邪入侵则易,内则五脏六腑功能失常,气血津液失于输转、运化,因虚致实,而致气滞、湿、痰、瘀、毒等的病理因素产生,内外胶结,癌症由生。同时,病理产物又可作为致病因素,因实致虚,则可进一步耗伤正气,如此形成恶性循环,则病情更甚。
正气是与邪气相对的概念,是人体维持正常生理活动、抵御病邪入侵、促进疾病康复的能力,人体卫、气、营、血、脏腑等功能活动正常均为正气的功能体现[16]。现代医学的免疫功能主要表现为免疫防御、免疫稳定及免疫监视3个方面,这与中医正气的功能高度契合,也是“邪正相争”在免疫调节的表现。血液中的白细胞和单核巨噬细胞系统的具有包围和消化“异己”的作用,而人体营卫之气也具有相似的清除体内邪气的作用,两方均随血液循环运行,遍布全身。“正气”的强弱与“气、血、阴、阳”盛衰关系密切,其功能依赖充足的气血、阴阳的协调共同实现[17]。正气充沛,则邪不可干,达到局部和整体阴阳的动态平衡,若“气、血、阴、阳”不足或失调,御邪无力。肺癌患者免疫功能下降,正是“气、血、阴、阳”不足息息相关。
七情包括单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反,是中药配伍理论的核心,具有重要的临床指导意义。相使配伍为性能功效方面有某种共性的药物配合应用,而以一种药物为主,另一种药物为辅,能提高主药疗效的一种配伍方式,反应了药物协同增效的配伍规律。据于此,肺癌患者在PD-L1 阻断药物治疗过程中免疫功能低下的问题,中医可以扬其所长,在根据肺癌患者不同的临床症候特点,对其“气、血、阴、阳”不足进行辨证施治,提高人体正气,刺激免疫系统功能,达到增效之目的,实可谓“异类相使”的肿瘤治疗方法。
王蔚等[18]发现人参皂苷Rg3能够显著抑制Lewis细胞 (LLC)中PD-L1表达,通过抑制PI3K/Akt/m TOR通路,阻断PD-L1介导的肿瘤细胞免疫逃逸,增强T细胞的免疫应答作用,抑制LLC生长。黄芪多糖可显著升高荷瘤小鼠外周血IL-2、IFN-γ的分泌水平促进荷瘤小鼠外周T淋巴细胞的增殖;抑制荷瘤小鼠脾组织PD-1mRNA和蛋白的表达,进而增强小鼠T淋巴细胞抗肿瘤免疫活性,抑制肿瘤的生长[19]。以补气为主的四君子汤加味不仅可通过促进Fas mRNA表达、抑制Bcl-2 mRNA表达提高机体免疫,还可以上调Bax、caspase-3、TNF-α和IL-2水平增强机体非特异性免疫[20,21]。
Chen等[22]研究证实,白芍总苷可降低外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面PD-1表达及CD19+细胞表面PD-L1表达,并能降低血浆sPD-1、IL-17A水平,升高IL-10水平。对于血虚患者,当归补血汤可显著增多血清免疫球蛋白IgG与IgM数量,以及CD4+/CD8+、CD4+、CD3+指标,提高增加机体的免疫力、对骨髓抑制有一定的作用[23]。
石斛的提取成分毛兰素具有恢复细胞毒性T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力,同时还可抑制PD-L1的表达,并诱导PD-L1的溶酶体降解,抑制PD-L1介导的血管生成、增殖、侵袭和迁移[24]。沙参麦冬汤液可降低肿瘤恶病质气阴两虚型患者的血清TNF-α、IL-6水平,改善免疫状况[25]。
Zhang等[26]研究发现,附子可降低Treg细胞的比例,血清白细胞介素(IL)-10和转化生长因子(TGF)-β等细胞因子水平,程序性死亡配体-1表达下调,发挥免疫调节作用。温阳功效显著的阳和汤可具有NK杀伤细胞活性、调节Bax、Bcl-2表达水平和抑制肿瘤血管生成等作用,并可提高Th1细胞因子IL-2有关,降低Th2细胞因子IL-4含量影向细胞免疫[27,28]。
具有补益阴阳作用的龟鹿二仙胶,其作用机制可能与加味龟鹿二仙胶汤能够解除机体免疫抑制状态,促进机体产生IL-7,调节IL-7介导的Wnt/β-catenin信号通路,减少肺癌组织中耐药相关基因的表达有关。能够有效降低C-myc表达, 同时提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表达水平, 降低CD8+表达水平[29-31]。动物实验证实补肺汤可抑制肺癌小鼠体内外IL-10和PD-l1的表达,阻断TAMs与癌细胞的联系,进而发挥免疫调节和抗肿瘤作用[32]。
免疫治疗是继化疗、放疗、手术等传统治疗和分子靶向治疗后的又一重要的治疗手段,随着PD-1/PD-L1 信号通路的日益挖掘,PD-L1 阻断药物在肿瘤免疫治疗迅速发展,为广大患者带来新的福音。中医药在防治肺瘤、改善患者后期生活质量方面具有重要作用,二者相结合的“异类向使”疗法可以将二者优势相结合,扬其所长,补其所短,达到改善肺癌免疫微环,促进患者向愈的目的。
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