陈 怡， 施荣杰， 张凤莲， 杨开霞
大理大学第一附属医院消化内科，云南 大理 671000
肝癌是世界上第六常见的恶性肿瘤，每年约有906 000例新病例和830 000例死亡病例，其死亡率居世界第三位[1]，在我国，死亡率、发病率均呈上升趋势[2]。尽管肝癌诊断和治疗已经有了较大进步，但其患者预后仍然不容乐观，故对患者肝功能进行准确评估以预测患者的预后，为治疗的选择做出精细化指导显得尤为重要，特别是部分患者涉及到肝移植这样既昂贵又有限的资源。目前许多肝脏储备模型已经被提出来预测肝癌患者的预后，最常用的肝功能储备模型是CTP评分和MELD评分。CTP评分是根据5个参数(白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病)将肝功能分为三级，以评估肝功能损伤的严重程度，CTP评分已被纳入大多数肝癌分期系统，包括巴塞罗那诊所肝癌系统(Barcelona clinic liver cancer staging classification，BCLC)、意大利肝癌计划评分(cancer of the liver Italian program score，CLIP)和日本综合分期(Japan integrated staging score，JIS)。但CTP评分有一些关键的限制，首先，对腹水和肝性脑病的诊断依赖查体、影像检查或量表，程序复杂，分值判断存在一定的主观性，并且白蛋白和腹水之间存在关联，腹水量容易受到利尿治疗的影响，其次，所有变量均是根据经验选择的，连续变量(如胆红素、白蛋白和凝血酶原时间)的临界值是任意的，不可避免地产生“天花板效应”和“地板效应”，限制了准确的预后[3]，而且，所有元素的权重相等，导致数据缺乏统计学有效性。MELD评分可以较可靠地预测用于等待肝移植的患者死亡风险[4]，然而，该评分在应用于早期的肝癌患者时存在局限性，故人们迫切需要一种新的肝功能储备模型。2015年，单纯基于实验室参数的白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)评分被提出[5]，越来越多的临床研究验证了该系统预测预后的准确性[6]，考虑到ALBI评分未纳入任何反映门脉高压的标记物，血小板-白蛋白-胆红素(platelet-albumin-bilirubin,PALBI)评分被提出作为肝储备功能的一种更客观的衡量手段[7]。在本综述中，我们总结其在预测肝癌患者预后中发挥的作用。
2015年，Johnson等[5]研究了日本1 313例不同分期的肝癌患者，发现log10胆红素和白蛋白是影响生存率的具有统计学意义的预测因子，提出了ALBI评分，其计算公式为：ALBI=0.66×log10 胆红素(μmol/L)+[-0.085×白蛋白(g/L)]，然后计算患者水平线性预测值将患者分成三个预后不同的组，得出ALBI≤-2.60为1级，-2.60-1.39为3级，等级越高提示肝功能越差。随后用来自不同地区、不同病因及接受不同治疗的5 097例肝细胞癌患者和500例非肝癌的慢性肝病患者来检验这个模型的效能，结果证实了ALBI评分均有判断预后的价值。目前很多研究已经证实了ALBI评分可较为可靠地预测肝癌患者预后[8-10]，是一种可靠的肝功能储备功能评分模型。然而，随着研究的深入，人们发现血小板计数与肝功能也有一定联系。当肝功能受损时，一方面机体免疫功能紊乱，血小板抗体增加，对血小板的破坏增多。另一方面血小板合成素减少，导致血小板生成减少，同时，肝病患者大多合并门静脉高压，从而引起充血性脾肿大，进一步引起脾功能亢进导致血小板分布异常，外周血中血小板减少。因此Roayaie等[7]开发了一种新模型，在ALBI的基础上，将血小板计数作为反映门静脉高压严重程度的指标，制定了PALBI评分，其计算公式为：PALBI=2.02×log10胆红素(μmol/L)-0.37×log10胆红素(μmol/L)2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10血小板计数+1.01×(log10血小板计数2)，并将其分为3个等级：PALBI≤-2.53为1级，-2.53
2.1 PALBI评分与肝细胞癌患者的生存期在2019年韩国的一项涉及6 669例肝细胞癌患者的全国性队列试验中[11]，研究人员使用了CTP评分、MELD评分、ALBI评分和PALBI评分对患者进行总生存期评估，PALBI评分可将患者区分为具有不同意义的三组，且PALBI评分比CTP评分、MELD评分和ALBI评分有更大的ROC曲线下面积，并且从病因学和肿瘤标志物的角度来看，PALBI评分可以预测和分层所有不同病因和肿瘤标志物水平的生存期。Jaruvongvanich等[12]在比较了900例肝细胞癌患者的PALBI评分、ALBI评分、MELD评分、CTP评分、AST-血小板比指数(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、纤维化-4(fibrosis 4,FIB-4)评分六种肝功能储备模型后，提示PALBI似乎是预测死亡率复发率的最佳模型。在Liu等[13]的研究中，也发现PALBI评分在不同分期以及接受不同治疗的肝细胞癌患者中预测作用始终更好。然而Hsu等[14]发现在预测患者生存期方面，ALBI评分比PALBI评分表现出更大的价值，造成这种不同结果的原因可能是其纳入对象是中期肝细胞癌患者，而且排外了射频消融治疗、放射治疗、肝移植及临终关怀的患者，而前者纳入对象为所有接受不同治疗的不同分期肝癌患者。
2.2 PALBI评分与肝切除肝切除术是肝功能良好的早期肝细胞癌患者最有效的治疗方法，然而发生肝切除术后肝功能衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)的风险较高，故术前对患者预后的分层预测作用有助于选择出可以从肝切除术中获益的患者。Lu等[15]对2 038例术前皆为CTP-A级的接受肝切除术的患者进行回顾性分析，发现PALBI评分可将患者分为预后不同的三组(P<0.001)，且可作为发生PHLF独立且显著的预测因子，PALBI 1级1、3、5年OS率分别为85.7%、66.8%和51.1%，PALBI 2级分别为78.8%、55.6%和42.2%，PALBI 3级分别为62.3%、44.7%和30.6%(P<0.001)，证实PALBI评分有希望用于预测CTP-A级的患者在行根治性切除术后的PHLF发生率和长期生存率，有助于临床上筛选出术后发生肝衰竭的高风险人群进行早期干预，从而延长患者生存期。同样，Ho等[16]比较了经手术切除的645例肝细胞癌患者的12种肝功能储备模型后，得出ALBI和PALBI等级是鉴别患者生存率的最佳模型。国内罗红梅团队研究了785例在华西医院接受肝切除术的乙型病毒性肝炎相关的肝癌患者[17]，发现在高PALBI等级患者中可观察到更大的肿瘤，更多的微血管浸润、门静脉肿瘤血栓、分化不良、肝硬化，且PALBI等级高的患者复发率更高，长期生存率更低。与ALBI评分和CTP评分相比，PALBI评分的术后复发率和死亡率的ROC曲线下面积也显著升高，提示PALBI评分是肝切除术后无复发生存期和总生存期的独立预测因子，当结合TNM分期分层时，PALBI等级对术后复发率和死亡率的预后意义保持不变。Wu等[18]也发现PALBI等级与患者的无复发生存期和总生存期显著相关，另外发现PALBI等级与肿瘤大小组合，可更加准确地预测该类患者生存期。Wang等[19]动态观察患者的PALBI评分变化，发现动态PALIB评分似乎更能准确地评估肝功能低下对肝细胞癌患者预后的影响，稳定PALBI评分的患者有较低的肝细胞癌复发率和较高的长期生存率。在接受分期肝切除术的患者中，Xu等[20]发现，PALBI评分对于预测分期肝切除术第1阶段后未来肝脏残余物的生长速率具有统计学意义。
2.3 PALBI评分与肝移植肝移植是一种根治性治疗方法，适用于失代偿性肝硬化和小肝癌患者，恰当的适应证对于提高肝移植的疗效、确保公平以及正确使用宝贵的肝脏资源至关重要。2002年2月，MELD评分被采用作为美国肝移植同种异体移植物分配的基础，得分最高的患者优先进行器官分配[4]。目前关于PALBI评分在肝移植患者中的应用鲜有文献报道，在韩国的一项全国性队列试验中发现，在接受肝移植的60例患者中，PALBI评分不能预测生存期(P=0.780)[11]。但在Chedid等[21]报道中，认为PALBI可预测肝移植患者术后生存，但能否替代MELD评分仍有待进一步研究。
2.4 PALBI评分与经动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)根据大多数亚洲国家的指南，TACE被推荐作为不可切除的肝细胞癌的重要治疗手段。Park等[22]的研究结果表明，全球约70%的肝细胞癌患者接受了TACE治疗，其中大多数为中晚期肝细胞癌。Hansmann等[23]评估了PALBI评分对高危肝细胞癌患者行TACE治疗后总生存期的预测作用，发现PALBI评分是该类患者较为可靠的生存指标，另外PALBI评分联合CTP评分及BCLC可以对肝细胞癌患者进行更精细的生存分层。在韩国的一项涉及6 669例肝细胞癌患者的全国性队列试验中，有2 983例患者接受了TACE治疗，PALBI评分对生存期具有显著的预测作用(各分级P<0.001)[11]。目前由于单纯TACE治疗的结果常令人不够满意，越来越多的中晚期肝细胞癌患者被推荐接受TACE联合其他治疗方式以改善预后。Huang等[24]研究了86例有较大肝癌结节(直径>4 cm)并接受了TACE联合冷冻消融(TACE combined with cryoablation，TACE-CRA)的肝癌患者，发现PALBI评分可预测该类患者的生存期。Ni等[25]研究了641例接受TACE联合微波消融(TACE combined with microwave ablation，TACE-MWA)的患者，发现在预测1、3和5年生存率时，PALBI评分的ROC曲线下面积明显高于ALBI评分或CTP评分，PALBI评分是比ALBI评分和CTP评分更好的预测工具。在接受TACE联合索拉非尼治疗的肝癌患者中，Hu等[26]发现PALBI评分具有良好的预测效果，且优于CTP评分，使用PALBI评分，而且无论患者的BCLC分期或甲胎蛋白水平如何，均可以将患者分层为具有不同肝功能储备和独特预后的亚组。另外PALBI 1级患者应被视为TACE与索拉非尼联合治疗的最佳候选者。另外有学者发现，在接受TACE联合药物洗脱治疗(drug eluting embolic chemoembolization,DEE-TACE)的患者中，PALBI评分仍然是区分其生存期的预测模型[27]。
2.5 PALBI评分与射频消融根据我国原发性肝癌根治指南[28]，在我国有20%～30%的肝癌患者有机会接受手术切除，近年来广泛使用的射频消融疗法为患者提供了更多的选择和治疗机会，尤其是一些不能耐受手术的患者，与手术切除相比，RFA对正常组织的破坏更小，并发症发生率更低。在韩国的一项全国性队列试验中，使用不同肝储备功能模型预测757例接受了射频消融疗法的患者预后，PALBI评分预测作用良好，但不及ALBI评分[11]。同样，在Ho等[29]的研究中，也得出ALBI评分比PALBI评分更能准确预测患者预后。分析可能是由于血小板计数<50 000个/mm3是射频消融疗法的禁忌证，故PALBI评分未显示出更好的鉴别能力。但目前关于PALBI评分较少应用在接受射频消融疗法的患者中，故PALBI是否能为该类患者预后提供更好的预测能力，需要进一步研究。
2.6 PALBI评分与靶向治疗对于不符合肝移植、手术、RFA或TACE治疗标准的肝细胞癌患者，靶向治疗可作为改善预后的一种选择。其中索拉非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂被推荐作为一线治疗方案，可延长患者生存期[30]。在韩国的一项全国性队列试验中，有212例患者接受了索拉非尼治疗，研究人员发现PALBI评分不能预测该类患者的总生存率，PALBI 1级和2级的生存期差异无统计学意义(P=0.203)，然而1级和3级的生存期差异有统计学意义(P<0.01)，2级和3级生存期差异有统计学意义(P=0.028)[11]。近来Nivolumab作为一种程序性细胞死亡蛋白-1免疫检查点抑制剂为肝癌患者的靶向治疗提供了另外一种选择[30]，在Jarroudi等[31]的研究中，PALBI评分有可能作为工具对肝细胞癌患者进行风险分层，有助于选择在Nivolumab治疗下更有可能存活的患者，不过，这些结果仍有必要在更大规模的前瞻性研究中加以证实。
2.7 PALBI评分与放射治疗由于肝脏耐受放疗剂量较低，容易导致肝脏细胞溶解、腹水等并发症，故其在临床应用中受限。随着定向放射治疗技术的应用和发展，一定程度上减少了肝脏正常组织的放疗剂量，并能提升肿瘤处的放疗剂量，大大提高了放射治疗对肝癌患者的临床适用性，甚至可能不亚于其他一线治疗方法[32]，Ho等[33]对174例接受个体化低分馏放疗的肝癌患者进行研究后发现，PALBI评分可以将患者分为有明显预后差异的三个不同亚组，较高的PALBI等级增加了肝功能下降的风险，PALBI等级在预测1年和2年总生存率方面比ALBI等级和CTP评分具有更好的鉴别能力，同时，随着PALBI等级的增加，患者出现更差的生存情况和更严重的肝脏毒性，PALBI评分有潜力预测放射治疗后的肝毒性。
PALBI评分是使用国际数据库数据分析统计所得，具有科学性和较高可信度，且计算只需要三项互不影响的实验室指标，无主观人为因素影响，许多学者通过大量的临床研究，证实了其在经不同治疗的肝癌患者中有较好的预测作用。但PALBI评分仅包含三个参数：血清白蛋白、胆红素和血小板，有其自身的局限性，例如当患者接受白蛋白替代治疗或摄入支链氨基酸类药物时，由于不同的白蛋白测量方法，白蛋白水平可能不同，其次，患者在无肝功能严重受损的情况下，胆红素水平较高，这会影响PALBI评分。最后，对于肝移植患者，PALBI评分的应用价值尚有争议。此外，关于PALBI评分几乎都是关于肝癌患者的临床研究，故今后对PALBI评分在不同病因的肝癌、代谢相关脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝衰竭、肝硬化等其他肝病患者中的应用仍有待探索，另外，开展胆红素及白蛋白代谢、肝脏炎症、免疫、肿瘤因子等方面的实验室研究是有必要的。总而言之，其仍有潜力成为一种简单客观的评估肝脏储备功能的新模型。
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