抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专业委员会
抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂 (anti-angiogenesis tyrosine kinase inhibitors，AA-TKIs) 目前认为是骨与软组织肉瘤的一线或者二线治疗[1-4]，并且随着各种临床试验的开展，进一步被用于新辅助治疗或者是联合治疗。另外，免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitor，ICI)在部分经筛选的肉瘤患者中也有一定疗效，尤其是腺泡状软组织肉瘤、多形性未分化肉瘤等[5-9]，整体上来说，使用 AA-TKIs 联合 ICI 在部分不可切除的进展期肉瘤对比单药 AA-TKIs，可延长无进展生存期[2-3,5]，诱导更多的客观缓解率[1]。而对初治局部晚期、不可切除的肉瘤来说，AA-TKIs 联合 ICI 可能通过缩瘤、降期，使得原本不可切除的肉瘤变为可切除[10]。但是，AA-TKIs 联合 ICI 也增加了药物的毒副作用，使得剂量限制性毒性进一步增加，如何合理地联合用药，以及如何有效地监测、预防及处理药物不良反应成为亟待解决的问题[1-2]。经中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专业委员会及中国骨肿瘤研究协作组成员，通过系统的文献回顾、临床病历讨论以及投票表决的方式，完成编撰了本共识，旨在联合用药的过程中有效规避药物不良事件，改善患者生活质量，以期避免治疗中断，延长生存期。
在处理 AA-TKIs 联合 ICIs 治疗的毒副作用过程中，判断毒副作用与每一个药物的相关性是第一位需解决的问题。表格中罗列了肉瘤群体中已发表的单药 AA-TKIs 对比该单药 AA-TKI 联合 ICI 的研究 (表1)。其中由于联合用药时 AA-TKIs 的剂量不完全等同于单药的使用剂量，毒副作用发生率和严重程度可能会受 AA-TKIs 剂量调整的影响。另外，联合用药延长了患者在组的用药时间，因此AA-TKIs 的用药时间长于单药组，使得部分晚期不良反应发生率提高 (如蛋白尿)，而这些反应的发生并不是因为联合了 ICIs 而出现的。
表1 AA-TKIs 联合 ICIs 治疗肉瘤的临床试验汇总Tab.1 Summary of studies on sarcoma using combination therapy of AA-TKIs and ICIs
毒副作用的原因判定可以遵循以下几条原则：(1) 时间序贯原则：一般来讲，AA-TKIs 的毒副作用出现较早(数天至数周，比如早期出现高血压、药物性皮疹、手足综合征等)，而 ICIs 毒副作用 (immune-related adverse event，irAE) 出现较晚 (中位出现时间可达数日至数月，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎等)，因此短期出现的不良反应优先考虑与 AA-TKIs 相关；
(2) 单药毒副作用谱区分原则：AA-TKIs 的毒副作用一般是组织器官缺血造成细胞坏死，相应细胞功能受损而产生；
而 ICIs 的毒副作用则是自身免疫性反应攻击相应的组织器官而导致的。两者的毒副作用谱有差别。根据相关临床试验总结的药物毒副作用谱，基本可以判断手足综合征、高血压、口腔黏膜溃疡、伤口并发症等主要为 AA-TKIs 导致的局部组织器官缺血引起的毒副作用，而免疫性肺炎、Ⅰ 型糖尿病、结节病、类风湿性关节炎、葡萄膜炎等主要为 ICIs 导致的自身免疫性损伤所致。以皮肤反应为例，在 AA-TKIs 治疗后的皮肤毒性多以手足综合征为主，而免疫性皮炎多以斑丘疹、瘙痒为主要表现；
(3) 病程发展判断原则：比如 ICIs 导致自身免疫性甲状腺炎常表现为一过性激素释放入血导致的甲状腺毒症，进而在数周内演变为甲状腺功能减退，而 AA-TKIs 导致的甲状腺功能减退一般不经过甲状腺毒症的过程；
(4)暂停药物判断原则：基于以上原则仍然难以判断时 (如腹痛腹泻、肝炎)，可以先暂停其中一个药物的治疗，一般推荐暂停 AA-TKIs (比较立竿见影) 4～6 个半衰期，若某项毒副反应明显缓解，那么可以判定主要原因为 AA-TKIs。反之，则为 ICIs 的毒副作用。如果仍然难以判断，暂停靶向药物 4～6 个半衰期和免疫治疗 1 个周期，某项不良反应明显缓解，此后先给予靶向药物，通过观察不良反应是否再次出现来判定不良反应与哪项药物关系密切。
CTCAE (不良事件通用术语评价标准) 最先用于肿瘤临床试验不良事件报告，针对每个不良事件进行严重程度级别划分。最初设计最重要的目的是为了更细致地了解剂量和不良反应之间的关系，其将不良事件 (adverse events，AE) 的严重程度进行归类，现在广泛使用的是5.0 版[11]，由肿瘤治疗评估机构 (cancer therapy evaluation program，CTEP) 发布，自 2018 年 4 月 1 日生效。CTCAE在基于一定的基础原则对每个 AE 的严重程度 (1～5 级)作了特定的临床描述 (表2)，一般 3 级以上需要减量或暂停用药，但是先暂停 AA-TKIs 还是先暂停 ICIs 需基于上述判断原则，下文具体分类中，将逐步对现在药物联合治疗中的毒副作用进行细致分析。现根据目前已发表的、有对照结果的临床试验数据结果将 AA-TKIs 联合 ICIs 治疗较常见的不良反应进行分类和总结。
表2 CTCAE 不良事件的分级、描述及住院推荐Tab.2 Adverse events by CTCAE and recommendation of admission to hospital
本共识充分应用当前可靠的临床研究证据，结合专家临床经验达成共识，证据类别包含证据水平及专家共识程度 (表3)[12]。
表3 专家共识证据类别Tab.3 Level of evidence and category of recommendation
基线值作为临床评价的起点，应尽量接近治疗期，所有的患者都要进行基线值的测定，尽量包含表4 推荐的各项检查项目。虽然某些 AA-TKIs 联合 ICIs 会有毒副作用的叠加，例如皮肤毒性、内分泌系统的毒性、肝毒性等，这两类药物彼此的毒性反应谱和发生率有差别，因此在基线期应尽量完善能覆盖两类药物毒性反应谱的检查，以保证在后期出现时进行详尽的对比。此外，针对特殊人群，在开启治疗前需慎重选择药物并进行筛查 (表5)。
表4 抗血管生成的靶向药联合免疫检查点抑制剂治疗前基线检查项目Tab.4 Baseline examination before combination therapy of AA-TKIs and ICIs
表5 特殊人群筛查Tab.5 Baseline examination for special patients
经临床医师的判断，若某一毒副反应大概率与联合治疗中的某一种药物相关，而与另一种基本无关，可借鉴单药的毒副作用管理指南：“抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管理共识”、“SITC 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识”、“2021CSCO免疫检查点抑制剂毒性管理指南”。其中，在判断毒副作用可能由 ICIs 引起后，使用类固醇激素抑制免疫反应的进一步加重，是治疗此类毒副反应的关键。本共识采用了美国肿瘤免疫治疗学会 (The Society for Immunotherapy of Cancer，SITC) 多学科的毒性管理工作组[13]免疫相关不良反应事件使用类固醇激素管理的基本建议 (表6)。
表6 免疫相关不良反应事件使用类固醇激素管理基本建议Tab.6 General suggestions on the use of steroids in the management of immune related adverse events
通过文献检索 PUBMED，MEDLINE，OVID，ScienceDirect，Elsevier 等数据库、搜索美国临床肿瘤学会年会 (American Society of Clinical Oncology，ASCO) 及欧洲临床肿瘤学会年会 (European Society for Medical Oncology，ESMO) 等的口头发言或者壁报内容进行整理，筛选有配对单药 AA-TKIs 及 AA-TKIs 联合 ICIs 的肉瘤相关研究进行总结 (表1)，对其毒副作用数据进行全面整理，以便发现联合用药后毒副作用谱的变化。
整体上来说，在 AA-TKIs 联合 ICIs 的过程中，与单药 AA-TKIs 相比，自身免疫性反应攻击相应的组织器官而导致的不良反应增加，这与预期是一致的。一方面，无论缺血损伤还是免疫性损伤都是属于全身无器官特异性的损伤；
另一方面，2 种药物均为长期连续性药物暴露，持续时间较长，不像化疗有明显的抑制期和恢复期。因此在毒副作用的处理上，判断与单药的相关性尤为重要。根据上述的时间序贯原则、单药毒副作用谱区分原则、病程发展判断原则，大部分 AE 可以判断，实在难以判断时，可根据暂停药物判断原则进行尝试。笔者对联合治疗中有叠加效应的或者整体发生比例较高的毒副作用给予综合处理意见。
由于肉瘤相关研究不多，从风险控制角度，笔者在编写过程中同时借鉴了其它 AA-TKIs 联合 ICIs 的研究，如肾癌中的研究 CheckMate016[14]、肝癌中的 RESCUE 研究[15]等，以获得更多的安全性信息。在联用过程中，不同种类的 AA-TKIs 和 ICIs 表现出不同的安全性数据。根据CheckMate016 研究，Nivolumab 联合 sunitinib 或 pazopanib明显提高肝毒性，无法安全进入 2 期研究[14]；
而根据CheckMate9ER 研究，同样的 Nivolumab 联合 cabozantinib 后表现出良好的安全性和有效性[16]。同为 ICIs，CTLA-4 抑制剂发生腹泻、垂体功能减低等 AE 的高风险高于 PD-1 /PD-L1 抑制剂[17]，而后者发生甲状腺炎的 AE 风险高于前者[18]。另外，不同种类 ICIs 引起 AE 的发生时间也不同，比如肾损伤一般在开始 PD-1 / PD-L1 抑制剂治疗后的 3～10 个月出现，然而 CTLA-4 抗体相关的肾损伤出现时间更早，一般发生在免疫治疗后的 2～3 个月[19]。
(一) 皮肤
从临床表现和流行病学来看，两种药物导致的皮肤毒性大部分从表现形式上即可区分：手足综合征 (手足红斑)是 AA-TKIs 最为常见的皮肤毒性[3,20](可高达 48%)，同时有报道出现皮肤毛发色素缺失；
而斑丘疹、瘙痒、反应性皮肤毛细血管增生症 (RCCEP) 是 ICIs 的常见不良反应，可发生毛发色素沉着的现象[21]。使用 PD-1 / PD-L1 抑制剂的患者出现所有级别皮肤反应的发生率是 30%～40%，使用 ipilimumab 的患者接近 50%。一项系统性综述报道，13%～20% 使用 pembrolizumab 或者 nivolumab 的患者会出现皮疹或瘙痒[22]。从时间上讲，无论是 AA-TKIs 还是ICIs 导致的皮肤毒性，通常都发生在开始治疗后几天或几周，部分也可能延迟至治疗后几个月。从发生时间上难以区分。AA-TKIs 导致的手足综合征与药物种类、药物使用剂量有明显相关，而大多数皮肤 irAEs 是低级别的、可控的，少数可能危及生命的剥脱性的皮肤反应，如 Stevens-Johnson 综合征 / 中毒性表皮坏死松解症 (SJS / TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹 (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS) 也有报道。严重的皮肤毒性可见于 ICI 联合 AA-TKIs 治疗。临床上出现任何疑似严重皮肤毒性的患者都应该立即专科就诊。如果发生 4 级皮肤毒性，SJS / TEN 或 DRESS 综合征，应该永久中止使用免疫治疗，若病情需要，在恢复后可选用皮肤毒性较弱的AA-TKIs 尝试再次挑战。
由于两种药物导致的皮肤毒性发生率均较高，且不同药物导致的皮肤毒性表现不一致，危害差别较大 (如非特异性斑丘疹非常常见，但危害不大)，提示完全使用CTCAE 来对皮肤异常进行分类存在局限性。皮肤毒性的管理原则针对的是不同的皮肤异常特征，应该尽可能分类管理 (瘙痒、斑丘疹、手足综合征)。针对手足综合征处理原则包括一般生活护理、特殊用药以及局部外用治疗[3,20]，在国内的各类靶向药的处理过程中，可极大地缓解症状，改善患者的生活质量。疑似 SJS / TEN、表现为表皮坏死、剥脱的严重黏膜皮肤反应患者应立即住院治疗，并在皮肤科医师指导下行全身免疫抑制治疗。药物处理原则见表7。
表7 皮肤毒性的基本建议Tab.7 Recommendations for adverse events of skin表7.1 斑丘疹 / 皮疹
表7.2 瘙痒
表7.3 反应性皮肤毛细血管增生症 (RCCEP)
表7.4 手足综合征
(二) 胃肠道
1.腹痛 / 腹泻：腹痛 / 腹泻是 AA-TKIs 和 ICIs 治疗过程中都非常常见毒副作用之一。AA-TKIs 可导致肠道黏膜的缺血缺氧，导致上皮细胞坏死，腹泻发生[23]；
另一方面，动物实验证明 AA-TKIs 可降低胰腺中的酶原颗粒，且降低胰腺毛细血管的密度，削弱胰腺的外分泌功能，影响脂质代谢过程，导致脂肪泻[24]。对于 AA-TKIs 导致的腹泻，主要以饮食调整为主，减少纤维素的摄入，避免辛辣刺激和油腻饮食，增加香蕉、大米、土豆泥的比例[25]，成熟的氧化苹果也可减少大便次数[26]。在药物方面，可以选择在口服 AA-TKIs 前半个小时给予口服洛哌丁胺 (增加肠道水分重吸收)[27]，虽无直接证据，必要时可借鉴化疗导致药物性腹泻的治疗措施，使用布地奈德 (减少肠道黏膜的炎症反应)[28-29]或奥曲肽 (降低肠道功能)[30]。经验上讲，对于餐后或餐中出现胃肠道运动过强乃至腹泻的患者，可适当补充胰酶 (每天 5 次，每次 25 000 U 胰酶)。此外抗胆碱能类的药物，例如颠茄片、盐酸消旋山莨菪碱等，均有助于缓解腹泻/腹痛的发生。
在 ICIs 治疗后，腹泻往往是自身免疫性结肠炎的好发症状，一般发生在平均 ICIs 治疗后 3 次，也可能发生在紧随第 1 次治疗后。腹泻和 (或) 结肠炎可在中止免疫治疗后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)[31-32]。当患者出现腹泻合并腹痛、直肠出血、黏液便和发热症状，临床医师应警惕结肠炎的发生。当免疫性结肠炎发生时，肠镜是评估结肠炎范围和程度最准确的检查方法，部分患者应该推荐肠镜检查。近期有数据表明，肠镜下发现的溃疡提示激素治疗抵抗[33]。对于 2 级以上的腹泻，在排除感染因素后推荐给予全身免疫抑制治疗，按照先后顺序，首先使用糖皮质激素，若激素无效，可加用英孚利昔单抗或维多珠单抗[31-32]。临床上须考虑行肠镜检查，须注意的是，某些类型的结肠炎内镜所见为正常，但组织学表现为显著的炎性特征。因此，黏膜活检和组织学分析是必需的。此外，用免疫组织化学染色来排除 CMV 感染也非常重要。研究显示，免疫性结肠炎也有可能发展为慢性炎症性肠病(IBD)[32]，这类患者应长期随访。
在两种药物合用过程中，腹泻往往伴随腹痛，须首先鉴别感染性腹泻与药物相关性腹泻，手段包括粪便常规、粪便培养、全身感染指标监测等。若判断排除了感染，考虑为药物性腹泻，一般推荐患者记录腹泻日记，查看每日饮食中哪些成分可能导致自己腹泻 / 腹痛加重，平时注意避免。在鉴定腹泻与哪种药物相关时，首先可以从表现形式上区分：AA-TKIs 造成的腹泻往往表现为餐中或餐后即刻出现的腹泻，以大便不成形、水样便为主；
而 ICIs 导致的腹泻与进餐的时间相关性不强，且往往伴有黏液脓血便。若单纯从表现形式上难以鉴别，在疾病允许的情况下可首先尝试改变饮食习惯，停用 AA-TKIs，若 4～6 个周期后仍无明显改善，则考虑与 ICIs 相关性更强。处理原则见表8.1。
表8 腹痛 / 腹泻的基本建议Tab.8 Recommendations for adverse effect of gastrointestinal disorders表8.1 腹痛 / 腹泻
表8.2 肛周疾病 (肛裂 / 肛瘘 / 肛门出血 / 肛门黏膜炎)
2.肛周疾病：建议在使用药物组合前，先处理潜在或者已经存在的肛周疾患，避免在用药过程中加重，进而导致治疗的中断，反而诱发肿瘤的加速进展。2 级及以下的毒副作用发生后，中草药的局部治疗可以有效地改善症状，促进愈合，联合维生素[34]。若症状严重则建议停药，于专科医院进行对症处理。处理原则见表8.2。
3.龈痛 / 牙周病：建议在毒副作用出现前先进行处理。当急性炎症发生时，需要暂停药物，同时进行局部治疗与全身治疗，包括漱口、局部消炎填塞、口服抗生素等[35-37]，待毒副作用恢复到 2 级以下时，再恢复用药，但是需警惕毒副作用可能反复出现。处理原则见表8.3。
4.口腔黏膜炎 / 口腔痛：常见于 AA-TKIs 造成的口腔黏膜缺血坏死，在有明显黏膜损伤时容易判断，但有部分患者可在没有任何口腔黏膜炎的情况出现口腔痛，进食任何食物都出现辛辣的错觉。而 ICIs 导致该现象的并不多见。这可能与 AA-TKIs 导致的外周神经炎有关，必要时可能需要使用局部麻醉药物来改善进食障碍，避免进一步的营养不良和体重下降的发生。口腔黏膜炎 / 口腔痛的情况可以首先调整饮食方式，并通过有效的局部麻醉药和生长因子喷雾、口服维生素得到缓解[34-35]。处理原则见表8.4。
5.恶心 / 呕吐：在两药组合中发生率均不高。AA-TKIs引起的恶心 / 呕吐与铂类等化疗药物相比较轻，总体发生率为 14%～28%，3 / 4 级不良事件报道在 5% 以下。ICIs导致的恶心、呕吐发生率 < 5%。对于发生恶心的患者，避免食用刺激性食物，避免巧克力、咖啡因、酒精和尼古丁等食物。可以记录一个恶心 / 呕吐的食物日记，避免可能引起患者恶心 / 呕吐的食物和药物。对于 2 级及以上患者，可使用抗 5-HT3 受体拮抗剂类药物止吐，但须注意监测心电图，以免药物相互作用导致 QTc 间期的延长。肉瘤患者往往经历过大剂量高致吐性化疗，对于药物的恶心 /呕吐心理因素较强，此时可选用适当的镇静止吐药物，如劳拉西泮等。处理原则见表8.5。
(三) 内分泌
包括急性垂体炎、甲状腺功能异常、肾上腺功能异常、Ⅰ 型糖尿病等，其中甲状腺功能减退 (简称甲减) 是两药均较为常见的毒副作用，除此之外，其它内分泌毒性可见于 ICIs 治疗过程中，而单纯 AA-TKIs 治疗中鲜有报道，故一旦出现，首先考虑与 ICIs 相关[38]。在启动联合治疗前，所有患者均须检测甲状腺功能 (甲状腺刺激激素[ TSH ]和游离 T4)、晨起肾上腺功能 (促肾上腺皮质激素[ ATCH ]和皮质醇) 以及血糖情况 (葡萄糖和糖化血红蛋白 [ HbA1c ])。如果患者首次出现血糖升高，则要进行血或尿酮体检测。每次免疫治疗前，应重复 TSH 和游离 T4检测，同时对照基线水平，监测血糖变化。此外，推荐对晨起 ATCH 和皮质醇水平进行监测 (每个月 1 次，连续6 个月；
之后每 3 个月 1 次，连续 6 个月；
最后每 6 个月
(未完下期待续)
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