徐晓宇 尹明洁 房辉
1唐山市工人医院培训基地 河北唐山 063000;2内分泌二科
2021年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)发布的数据显示:全球20～79岁人群中糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)粗患病率为10.5%,预计到2030年和2045年将分别达到11.3%和12.2%[1]。中国以1.41亿DM患病人数位居全球第一。DM作为一种慢性代谢性疾病,不仅是心血管疾病的独立危险因素[2],还可导致患者认知功能减退[3],甚至加速痴呆进程[4-5]。一项研究表明在60岁以上老年人群中,DM是全因性痴呆的主要危险因素,并且口服葡萄糖耐量试验(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)后2h静脉血糖(2-Hours Plasma Glucose, 2hPG)升高也与全因性痴呆的发生风险增加密切相关[6]。然而,有关DM前期与认知功能相关性的研究结果并不一致,一项来自社区老年人群的研究仅根据空腹静脉血糖(Fasting Plasma Glucose, FPG)及临床信息对糖代谢状态进行分类,结果显示:FPG受损未导致显著的认知功能下降[7];也有研究采用OGTT对55～70岁人群的糖代谢状态进行分类,发现中年时期诊断出的DM前期及DM均可加速认知功能的减退[8]。这些研究结果之间的差异可能与认知功能评估方法及糖代谢状态分类标准等不一致有关。
因此,本研究对研究对象统一进行OGTT或馒头餐试验、重复性成套神经心理状态测验(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS),旨在探究糖代谢状态、血糖水平与认知功能的相关性,从而在患者认知损伤的早期及时干预,这将更有助于患者认知功能的恢复。
1.1研究对象 选取2020年6月～2021年1月于唐山工人医院内分泌科就诊的血糖异常患者162例,其中男81例、女81例,平均年龄(54.62±11.96)岁。排除标准:(1)既往病历显示有明确诊断的阿尔兹海默病或其他类型的痴呆;(2)既往有影像学证据(如CT、MRI等)显示有脑卒中、颅脑外伤等严重脑部疾病;(3)存在影响认知功能的严重视力、听力及肢体障碍;(4)既往有抑郁、精神分裂等精神疾病;(5)既往有酒精、药物依赖史;(6)既往有严重的系统性疾病或恶性肿瘤病史;(7)近期有DM急性并发症、手术、外伤、感染及其他应激状态;(8)年龄<18周岁;(9)拒绝参与本研究。选取同期唐山工人医院体检中心的健康体检者50例作为对照组,其中男25例、女25例,平均(58.62±9.81)岁;FPG<6.1mmol/L且2hPG<7.8mmol/L,既往无DM病史、未使用过降糖药物。本研究由唐山工人医院伦理委员会批准,所有研究对象均签署知情同意书。
1.2研究方法
1.2.1一般资料及调查方法 通过病历调查获取162例患者性别、年龄、受教育程度、吸烟情况、饮酒情况、身高、体质量、糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin, HbA1c)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)、尿酸(Uric Acid, UA)、收缩压(Systolic Pressure, SBP)、舒张压(Diastolic Pressure, DBP)、有无DM病史、是否使用降糖药物;收集既往诊断为DM的患者的DM病程及降糖药物使用情况。
吸烟[9]:最近1年内平均吸烟量≥1支/d。饮酒[9-10]:最近1年内,男性饮酒量≥2个标准饮酒量/d,女性饮酒量≥1个标准饮酒量/d(100g啤酒含酒精5.0g,100g葡萄酒含酒精12.0g,100g白酒含酒精40.0g,1个标准饮酒量含酒精14.0g)。体质量指数(Body Mass Index, BMI)=体重(kg)/身高(m)2。
1.2.2糖代谢状态测定及分组 所有研究对象至少夜间禁食8h后,对无DM病史者行OGTT(摄入75g无水葡萄糖),对既往诊断为DM者行馒头餐试验(摄入含100g面粉的馒头):先采集空腹状态血样,然后在馒头餐后0.5h、1h、2h和3h采集血样,用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖水平,并记录各个时间点的血糖水平。由于DM的诊断、糖代谢状态的分类依据1999年WHO诊断标准进行[11],因此本研究仅使用FPG、2hPG两个时间点的血糖进行分析。根据糖代谢状态及DM病史对研究对象进行分组:正常血糖组:FPG<6.1mmol/L且2hPG<7.8mmol/L,同时无DM病史且未使用过降糖药物;DM前期组:空腹血糖受损(6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L且2hPG<7.8mmol/L)及糖耐量减低(FPG<7.0mmol/L且7.8mmol/L≤2hPG<11.1mmol/L),同时无DM病史且未使用过降糖药物;新诊断DM组:进行两次OGTT且血糖水平均达到诊断标准,即FPG≥7.0mmol/L和/或2hPG≥11.1mmol/L,同时无DM病史且未使用过降糖药物;既往诊断DM组:FPG≥7.0mmol/L、2hPG≥11.1mmol/L、有DM病史、使用过降糖药物,满足一条即可确诊。
1.2.3认知功能评估 由3位经过专业培训的研究者应用RBANS量表对研究对象进行认知功能评估,并且经反复验证,3位研究者的RBANS量表总分相关系数>0.8。研究者指导研究对象在20～30min内完成即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆测验并进行评分,然后根据参与者年龄转化为量表分,最后再统一转化为标准分。
2.1各组研究对象一般资料比较 各组男性比例、受教育程度、吸烟率、饮酒率、TG、TC、LDL-C、UA、SBP、DBP、视觉广度比较,差异无统计学意义(P>0.05);年龄、FPG、2hPG、HbA1c、HDL-C、BMI、RBANS量表总分、即刻记忆、言语功能、注意、延时记忆比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 各组基线资料比较
2.2不同糖代谢状态对RBANS评分的影响 在校正性别、年龄后,与正常血糖组相比,其余3组在RBANS总分及即刻记忆、言语功能、注意、延时记忆评分中均表现出认知功能下降,且主要体现在即刻记忆的损伤方面;与正常血糖组相比,既往诊断DM组在RBANS总分(β=-18.67,P<0.001)及即刻记忆(β=-23.46,P<0.001)、言语功能(β=-13.99,P<0.001)、注意(β=-17.83,P<0.001)、延时记忆(β=-14.73,P<0.001)评分中出现的认知功能下降最显著。见表2。
表2 不同糖代谢状态对RBANS评分的影响
2.3血糖水平对RBANS评分的影响 在校正性别、年龄后:FPG水平与RBANS总分(β=-1.53,P<0.001)及即刻记忆(β=-1.79,P<0.001)、视觉广度(β=-0.57,P=0.033)、言语功能(β=-1.04,P<0.001)、注意(β=-1.63,P<0.001)、延时记忆(β=-1.47,P<0.001)评分均呈负相关,且FPG水平升高对即刻记忆的损伤更为显著;2hPG水平与RBANS总分(β=-0.91,P<0.001)及即刻记忆(β=-1.25,P<0.001)、言语功能(β=-0.76,P<0.001)、注意(β=-1.00,P<0.001)、延时记忆(β=-0.77,P<0.001)评分也均呈负相关,且2hPG水平升高对即刻记忆的损伤更为显著。此外,为检验结果稳定性,我们还分析了FPG、2hPG每增加1个标准差对RBANS量表的影响,结果显示与之前分析基本一致。见表3。
表3 血糖水平对RBANS评分的影响
2.4敏感性分析 在既往诊断DM患者中,采用广义线性回归分析探究HbA1c对RBANS总分的影响,从而排除降糖药物对患者即刻血糖水平的影响;同时补充校正DM病程、二甲双胍使用情况等对DM患者认知功能有潜在影响的因素,发现结果仍与主分析结果基本一致。见表4。
表4 HbA1c水平对既往诊断DM患者RBANS总分的影响
随着人口老龄化的到来及生活方式的不断变化,2021年全球20～79岁DM患者的绝对人数达到5.37亿,预计到2045年将达7.83亿[1]。由于长期高血糖状态所致的血管、神经及脑组织的慢性损伤,DM也成为认知障碍的主要危险因素之一[12]。与非DM人群相比,DM患者患全因性痴呆的风险增加47%,患阿尔茨海默病的风险增加39%,患血管性痴呆的风险增加138%[13]。一项荟萃分析也显示在DM患者中,轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment,MCI)的患病率高达45%[14]。尽管多项研究均已证实DM与认知障碍密切相关[15-17],但很少有研究对DM前期与认知功能的关联进行探讨,而且既往的相关研究结果并不一致。一项研究对老年人群进行简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评估,仅根据FPG及临床信息对糖代谢状态进行分类后发现:稳定型FPG受损未导致认知功能的显著下降[18]。同样有研究在老年人群中进行多维度认知功能测试,仍发现认知功能下降与FPG受损无显著关联[19]。然而,还有研究通过随机血糖及临床信息对糖代谢状态进行分类并进行认知功能随访后,发现DM前期加速了该人群从MCI进展到痴呆的进程[20]。另一项研究以HbA1c及临床信息为分类标准,并采用MMSE量表进行认知功能评估,结果显示:DM前期可导致认知功能下降[21]。显然,不同的认知功能评估工具、不同的糖代谢状态分类标准都可导致研究结果产生差异。
相关研究表明,经OGTT测定的FPG、2hPG能更准确地定义糖代谢状态[6-8];因此,本研究对研究对象行OGTT或馒头餐试验,并根据FPG、2hPG、DM病史及使用降糖药物情况对其糖代谢状态进行分类。同时,由于MMSE量表只能以量表总分为分析指标,不能把单项分值视为相应的认知功能表现,并且评价分数易受到年龄和受教育程度的影响。因此,我们选择RBANS量表这一信度、效度较高的筛选工具,对研究对象整体认知功能及即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆进行评估[22]。结果显示与正常血糖组比较,DM前期组、新诊断DM组及既往诊断DM组均存在认知水平下降,并且呈现随病程进展其认知水平下降幅度随之增加的趋势。一项荟萃分析结果也显示,与非DM人群相比,DM患者言语记忆、视觉记忆及注意力水平显著下降[23];然而少有研究涉及DM前期患者多维度认知功能评估。所以在本研究中,我们除对参与者的性别、年龄进行校正外,还在多因素回归模型中进一步对导致认知功能下降的其他危险因素进行校正,同时对参与者即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆维度对研究对象的认知水平进行更为全面的分析,模型一、二结果提示与正常血糖组相比,其余3组均表现为即刻记忆损伤最严重,同时言语功能、注意及延时记忆也存在一定程度的损伤。
另有研究均显示在血糖异常患者中,血糖控制水平与认知功能密切相关[24-25]。因此,我们根据OGTT结果分别探究了FPG、2hPG与认知功能的相关性。结果显示FPG、2hPG与认知功能水平呈负相关;且均对即刻记忆的损伤最为显著,对言语功能、注意及延时记忆存在一定程度的损伤,与既往研究一致。有研究发现中年人群的FPG水平与认知功能评分呈负相关[26],同时FPG水平增高也可导致晚年认知功能减退的幅度增加[27];还有研究在对研究对象认知功能下降的相关危险因素进行调整后发现,基线时较高的2hPG水平与较差认知功能评分及认知功能加速下降均有关[28]。相关研究结果还发现,DM前期患者脑容量显著减少提示了血管性病变、尤其是微血管病变可能已经存在[21]。所以我们推测高血糖状态所致的微血管病变可能是血糖异常患者认知功能下降的最初病理基础。
本研究尚存在一些局限性。首先,我们仅使用RBANS量表评估研究对象认知功能,而缺乏相应的影像学证据对其认知功能进行更为精准的评估;其次,为避免OGTT试验对既往诊断DM患者胰岛功能的进一步损伤,我们仅对其进行馒头餐试验,可能会造成血糖水平的偏差;最后,作为一项横断面研究,我们尚不能明确阐述血糖异常与认知障碍的具体发病机制,因此迫切需要建立血糖异常人群的纵向队列,以了解其认知功能的发展轨迹。
综上所述,血糖异常患者的认知水平随病情进展、血糖水平升高而不断下降。值得注意的是在DM前期患者中可能已经存在认知功能下降,尤其是即刻记忆的损伤。因此,针对血糖异常患者,特别是伴有记忆力减退等特征性症状者,应尽早开展认知功能评估并进行密切随访,必要时给予干预措施,从而预防或延缓认知障碍的发生,使患者获得更好的临床治疗效果。
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