孔庆周 李延青
山东大学齐鲁医院消化内科 胃肠疾病转化医学实验室胃肠道肿瘤机器人精准诊疗工程实验室(250012)
结直肠癌(colorectal cancer)是最常见的恶性肿瘤之一，世界卫生组织2020年数据显示，结直肠癌在全球癌症发病率中排名第三，死亡率排名第二。中国是结直肠癌高发病率和高死亡率国家，国家癌症中心2016年数据显示我国结直肠癌新发病例数和相关死亡病例数分别为40.8万例和19.6万例，在恶性肿瘤中分居第二和第四位。由此可见，结直肠癌是我国癌症相关负担的重要来源之一，是一项亟待解决的重大公共卫生问题。进展期腺瘤(advanced adenoma)是结直肠癌癌前病变，通常定义为直径≥10 mm和(或)有绒毛成分和(或)高级别异型增生的腺瘤。结直肠癌的发生多为癌前病变长期进展的结果，腺瘤-癌的进展周期给予了患者进行早筛早诊的机会。开展结直肠癌筛查是实现结直肠癌及其癌前病变早诊早治，进而降低其发病率和死亡率的最佳手段。
我国结直肠癌和进展期腺瘤的早期诊断现状存在几大问题，如人口老龄化伴随的结直肠癌发病率增加与卫生资源有限性之间的矛盾问题，人群筛查意识薄弱导致结直肠癌早期诊断率低下的问题。探索合适的结直肠癌和进展期腺瘤早筛早诊策略对于减轻我国结直肠癌相关社会经济负担意义重大。近年来，大量研究围绕结直肠癌及其癌前病变的早期诊断方法和筛查策略进行了探索，本文就结直肠癌和进展期腺瘤的早期诊断相关研究进展作一概述。
一、早期诊断方法研究
理想的早期筛查和诊断方式应当具有高敏感性、高特异性、舒适无创、操作简便等特点。结肠镜检查和粪便免疫化学检测(fecal immunochemical test, FIT)是结直肠癌和进展期腺瘤早期筛查诊断中最常用的方法。
1. 基于可视化检查的方法
①内镜检查：结肠镜检查是结直肠癌筛查诊断中应用最为广泛的方式之一，可于直视下进行病变活检，因此通常被作为检验其他筛查诊断方式效能的金标准。基于人群的病例对照研究显示结肠镜筛查可显著降低结直肠癌的发病和死亡风险，与不进行结肠镜检查的人群相比，筛查人群结直肠癌相关死亡率下降61%～68%。然而，操作的有创性和并发症(穿孔、出血等)风险在一定程度上限制了结肠镜检查在结直肠癌早期筛查中的推广应用。随着近年来内镜技术的发展，共聚焦激光显微内镜、放大内镜、色素内镜、窄带成像技术等开始应用于结直肠癌和进展期腺瘤的早期诊断，在辅助辨别病变类型、提高腺瘤检出率、判断病变浸润深度等领域发挥重要作用。
乙状结肠镜是除结肠镜外的另一种远端结直肠可视化检查方式。一项纳入170 432例受试者的研究显示，与不进行筛查相比，进行一次乙状结肠镜检查可使结直肠癌发病率和相关死亡率分别降低23%和31%。然而，乙状结肠镜观察范围有限，存在漏诊病变的可能性，无法实现对结直肠病变的全面早期诊断。对在乙状结肠镜下发现异常后转换进行结肠镜检查者的分析显示，该组患者中高达41%存在乙状结肠镜检查无法检出的近端结肠腺瘤。
结肠胶囊内镜是近年新兴的结直肠癌和进展期腺瘤早期诊断方式，通过动态拍摄结直肠图像实现病变检查，过程舒适、无侵入性。一项纳入13项研究的系统综述显示，对于一般风险人群，完整胶囊内镜检查的结直肠癌检出率为93%，对于直径≥10 mm的息肉，诊断敏感性为84%～97%。然而，尽管胶囊内镜对于检出结直肠癌和进展期腺瘤有一定优势，但其肠道检查完整率为57%～92%，下限较低，检查完整率降低会导致病变漏诊。一项纳入328例受试者、比较结肠镜与胶囊内镜诊断效能的研究显示，胶囊内镜的结直肠癌漏诊率高达26.3%。此外，除无法活检、不能控制体内运动等缺陷外，胶囊内镜在肠道准备合格率、肠道检查完整率、图像清晰度等诸多方面也有待进一步提高。
②影像学检查：CT结肠成像术(CT colono-graphy, CTC)是在CT扫描的基础上利用影像重建技术实现对结直肠的可视化观察。CTC可评估病变大小、浸润深度及其与周围组织的关系。其诊断效能受病变大小影响显著，对直径≥10 mm的进展期腺瘤诊断效能尚可。一项系统综述显示，以结肠镜检查为金标准，CTC对直径≥10 mm的腺瘤诊断敏感性范围为89%(95% CI: 78%～96%)至95%(95% CI: 74%～99%)，而当腺瘤直径≥6 mm时，其敏感性范围降低至75%(95% CI: 63%～84%)至 93%(95% CI: 88%～96%)。尽管CTC识别隆起型病变敏感性较好，但需建立在高质量肠道准备的基础之上。良好的肠道准备和充分的肠道扩张是高质量CTC检查的关键。国外一项应用CTC进行结直肠癌筛查的研究共纳入8 289例一般风险受试者，结果仅在3.1%的受试者中发现直径≥6 mm的锯齿状病变，该数据远小于相关研究中的结肠镜下锯齿状病变检出率(11.9%)，表明CTC对于锯齿状病变有漏诊风险。此外，CTC还存在低剂量辐射、图像质量差等缺陷。目前尚无随机对照试验报道CTC筛查对结直肠癌发病率和相关死亡率的影响。
2. 基于粪便检测的方法
①FIT：FIT系于愈创木脂粪便隐血试验的基础上改进而成，依据免疫反应中抗原-抗体特异性结合的原理，通过人血红蛋白特异性抗体检测粪便中的血红蛋白。
对以结肠镜检查为金标准评估FIT诊断效能的研究进行meta分析，结果表明FIT对结直肠癌和进展期腺瘤的诊断效能受诊断阈值设定的影响。对于结直肠癌，诊断阈值设定为10 μg/g时，敏感性和特异性分别为91%(95% CI: 84%～95%)和90%(95% CI: 86%～93%)，诊断阈值设定为20 μg/g时，相应数据分别为75%(95% CI: 61%～86%)和95%(95% CI: 92%～96%)；
对于进展期腺瘤，诊断阈值设定为10 μg/g时，敏感性和特异性分别为40%(95% CI: 33%～47%)和90%(95% CI: 87%～93%)，诊断阈值设定为20 μg/g时，相应数据分别为25%(95% CI: 20%～31%)和95%(95% CI: 93%～96%)。除诊断阈值设定外，FIT诊断效能的影响因素还包括生产商、合并用药等。一项以人群为基础的前瞻性观察性队列研究评估了基于FIT的筛查对结直肠癌死亡率的影响，结果显示，与不进行筛查相比，基于FIT的筛查可使结直肠癌死亡率下降62%，经校正自选择偏差后，死亡率下降值为10%。
高敏定量FIT(hypersensitivity quantitative FIT, hs-qFIT)是继半定量FIT和定量FIT后的全新一代粪便隐血检测方法，筛查结直肠癌的敏感性和特异性均达到90%以上，尤其是对于进展期腺瘤，诊断效能较普通FIT显著提高，最佳诊断阈值时敏感性和特异性分别为66.0%和85.3%，已在我国人群应用中得到良好验证。
②多靶点粪便DNA检测(multitarget stool DNA test, mtsDNA)：mtsDNA检测系通过检测粪便中的脱落结直肠上皮细胞DNA实现结直肠癌的早期诊断。一项纳入9 989例一般风险成年受试者的前瞻性研究发现，一次mtsDNA检测(KRAS突变+NDRG4和BMP3异常甲基化+β-actin+FIT)对结直肠癌和进展期癌前病变(包括进展期腺瘤和直径≥1 cm的无蒂锯齿状息肉)的敏感性分别为92.3%(95% CI: 83.0%～97.5%)和42.4%(95% CI: 38.9%～46.0%)。目前尚无评估mtsDNA检测对结直肠癌发病率和死亡率影响的随机对照研究。由于检测成本较高，mtsDNA检测在我国开展较少，采样要求高也限制了该方法在大规模筛查中的应用。
③肠道微生物和代谢物检测：肠道微生物参与了结直肠癌的腺瘤-癌发展进程，基于肠道微生物的代谢相关检测可实现结直肠癌和进展期腺瘤的早期诊断。结直肠癌患者粪便样本的菌群宏基因组学关联分析结果与同居健康家庭成员之间存在显著差异。通过筛选在结直肠癌或腺瘤患者中富集的肠道细菌以实现区分患者与正常对照者，ROC曲线下面积(AUC)可达到0.80及以上。另一项研究显示，肠道微生物检测与结直肠癌相关代谢标志物联合可提高其诊断效能，区分结直肠癌患者与正常对照者的AUC可提升至0.94。尽管肠道微生物检测在非侵入性结直肠癌筛查中显现出潜在价值，但该技术目前仍处于探索阶段，诊断效能和临床适用性有待进一步验证。
3. 基于血液检测的方法
Septin9：Septin9基因主要参与细胞膜重构、细胞增殖等生物学过程，研究显示该基因甲基化可致正常细胞增殖、分裂过程失控。结直肠癌患者血浆甲基化Septin9比例较高，其检测可作为结直肠癌筛查手段之一。一项纳入19项研究的meta分析显示，血浆甲基化Septin9检测检出结直肠癌的合并敏感性和特异性分别为69%(95% CI: 62%～75%)和92%(95% CI: 89%～95%)，特异性高但敏感性较低。对于进展期腺瘤，血浆甲基化Septin9检测的诊断效能较差。一项纳入1 544例筛查人群血液样本的研究显示，其敏感性仅为22%(95% CI: 18%～24%)。由于敏感性低、成本高等缺陷，Septin9基因甲基化检测在推广应用前仍有待优化。
4. 基于基因表达的检测方法：遗传性结直肠癌是结直肠癌重要的组成部分，通常包括非息肉病性结直肠癌和息肉病性结直肠癌综合征。其中，林奇综合征(Lynch syndrome, LS)是遗传性结直肠癌中最常见的常染色体显性遗传综合征，在结直肠癌中占比约为3%。研究数据表明LS发病与DNA错配修复(mismatch repair, MMR)基因突变相关，主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，基因突变导致碱基错配无法修复而发生微卫星不稳定性(micro-satellite instability, MSI)。
通过检测MMR缺陷(MMR deficiency, dMMR)或碱基错配所致的MSI可实现对LS的筛查。相关meta分析显示，dMMR蛋白染色阳性在结直肠癌中的检出率为10.04%。基于dMMR或MSI的检测方法在结直肠癌中诊断LS的敏感性均达到90%以上，但在腺瘤中，相应敏感性仅为69.5%(95% CI: 66.4%～72.6%)；
腺瘤的dMMR/MSI检出率受年龄、腺瘤直径和腺瘤类型影响，其在结直肠癌相关癌前病变中的筛查效能有待大样本研究加以验证。在检测到dMMR后，LS的确诊依赖于MMR胚系基因检测，对于遗传性结直肠癌家系成员，检出基因突变后应严格进行规律的结肠镜随访。
二、早期筛查策略
进行大规模筛查是实现区域人群结直肠癌及其癌前病变早期诊断的重要手段，按筛查类型不同可分为人群筛查和机会性筛查。
1. 人群筛查策略：人群筛查是有组织、有计划的主动筛查模式，其面向群体为一定区域内符合既定筛查条件的所有个体。部分西方国家如英国、意大利等和我国台湾省开展了有组织的人群结直肠癌筛查项目，初步结果显示，与筛查起始年之前的数据相比，筛查区域人群的结直肠癌死亡率均呈下降趋势。人群筛查策略的实施对区域内人群的筛查意识有较高要求，以保证较高的筛查参与率，通常通过多方式、多渠道、大范围普及筛查相关知识实现。
2. 机会性筛查策略：机会性筛查是面向目标疾病高危人群开展的被动筛查，强调在日常医疗卫生服务中结合目标疾病的筛查。开展机会性筛查应强调风险评估，结直肠癌及其癌前病变的危险因素包括性别、年龄、吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病、家族史等。亚太结直肠癌筛查(The Asia-Pacific Colorectal Screening， APCS)评分纳入的结直肠癌发病相关危险因素包括年龄、性别、家族史、吸烟，可实现对进展期结直肠肿瘤的风险分层，已在我国无症状人群筛查中得到良好验证。此外，高危人群常伴有内分泌、循环系统相关慢性疾病，长期就诊服药使其疾病意识和筛查依从性高于一般人群，因此对高危人群进行筛查具有更高的成本-效益优势。
三、诊断方法与筛查策略的合理匹配
在一般风险人群中，推荐结直肠癌筛查的起始年龄通常为50岁。由于我国人口基数大、人口老龄化趋势加剧、结肠镜检查等卫生资源有限，故无法通过全人群筛查降低我国结直肠癌相关癌症负担。机会性筛查策略强调面向结直肠癌高危人群，充分利用风险评估可进一步浓缩高危人群。合理的早筛早诊策略应具有良好的成本-效益比，基于风险评估的结直肠癌筛查策略是最具成本-效益优势的筛查方式，可在减少结肠镜资源占用的同时显著降低结直肠癌死亡率。2012年我国由国家卫生健康委员会和财政部共同发起“城市癌症早诊早治项目”(Cancer Screening Program in Urban China, CanSPUC)，该项目以风险评估问卷为基础对城市癌症高危人群进行早筛早诊，在2012—2018年期间累计识别评估癌症高危人群129.5万人次，其中8.6万例结直肠癌高危患者接受针对性结肠镜筛查，结肠癌和癌前病变检出率分别为0.25%和12.17%，实现了有效利用结肠镜资源进行肿瘤性病变的早期诊断。
FIT对结直肠癌诊断的高敏感性和高特异性已得到广泛验证。此外，FIT还具有简便易行、成本低廉、舒适无创、临床适用性良好等优点，有效弥补了我国结肠镜资源有限导致的结直肠癌早诊率低下的筛查缺陷。开展基于FIT结合结肠镜检查的机会性筛查策略更适合我国当下国情。Zhang等的研究使用风险评估问卷和FIT对5 947 986例无症状参与者进行结直肠癌筛查，结果显示两者联合使用的筛查策略在结直肠癌和进展期腺瘤检出和高危人群识别方面优于两者单独使用。对目标人群进行风险评估，以FIT进行初筛，初筛结果阳性再推荐进行结肠镜检查，可实现结肠镜资源的集中合理利用。
四、结肠镜检查的质量控制
结肠镜检查作为病变检出最重要的环节，其质量控制对于准确、及时地检出结直肠癌和进展期腺瘤至关重要。低质量结肠镜检查由于存在病变漏诊和误诊，与结直肠癌发病率和死亡率增高密切相关。提高结肠镜检查质量是实现结肠镜资源有效利用的重要保障。
高质量的结肠镜检查是实现其诊断效能的基础，判断标准通常包括：①肠道准备合格率≥90%；
②盲肠插镜率>90%；
③退镜时间≥6 min；
④腺瘤检出率>20%。因操作的有创性，结肠镜检查可能发生出血、穿孔等不良事件，控制不良事件发生率也应成为结肠镜检查质量控制的指标。此外，一些高质量结肠镜质量控制措施，包括强化对患者肠道准备的教育指导、加强内镜医师的技能培训、强化内镜检查与病理学、影像学检查的联系等值得进一步探索。
近年来，随着计算机技术在医学领域的应用，人工智能在消化道内镜检查的病变辅助识别和质量控制领域均发挥了重要作用。Su等研发出了基于深度卷积神经网络模型的结肠镜自动质量控制系统(automatic quality control system, AQCS)并对其作用进行评估，分析显示AQCS辅助结肠镜检查组的腺瘤检出率(28.9%对16.5%)、息肉检出率(38.3%对25.4%)、肠道准备合格率(87.3%对80.6%)、退镜时间(7.03 min对5.68 min)等质控指标均优于常规结肠镜检查。内镜检查质量受操作者经验影响，人工智能辅助系统在病变识别方面的高准确性可有效辅助基层内镜医师完成高质量的结肠镜检查，从而实现结直肠癌和进展期腺瘤的早期诊断。
五、提高筛查参与率
人群结直肠癌筛查意识薄弱是结直肠癌发病率和死亡率居高不下的重要原因之一。我国一项纳入4 589例进展期结直肠癌患者的问卷调查研究显示，在确诊结直肠癌前，知晓结直肠癌筛查相关信息者的比例仅为15.1%。另一项纳入684例结直肠癌高危个体的问卷调查研究也显示，仅有13.3%的受试者表示接受过结直肠癌筛查。
早筛早诊策略的制订应考虑筛查方法的可接受度对人群筛查参与度的影响，以获得更好的筛查成本-效益比。国内外指南推荐结肠镜检查作为结直肠癌筛查的金标准，但操作具有侵入性、无痛检查的麻醉风险以及价格较高等因素导致患者依从性较差。我国一项基于CanSPUC项目的研究中，182 927例参与者经风险评分系统评估为结直肠癌高危人群，而该人群对结肠镜检查建议的依从性仅为14.0%。相对于结肠镜检查，FIT检测简便易行、舒适、无创。我国一项多中心结直肠癌筛查研究显示，使用FIT进行结直肠癌筛查的参与率高达99.3%，显著高于结肠镜筛查的42.4%。近年国外一些研究探索了筛查前应用播放结直肠癌科普教育视频、软件信息投放等决策辅助手段对筛查参与率的影响，发现其结果受性别、学历等因素影响。此外，还有研究探索了使用邮件书面提醒、手机短信或电话提醒以及针对性患者指导等手段对筛查参与率的影响，结果显示与常规医疗服务对照组相比，干预组筛查参与率显著提高。
六、结语
我国结直肠癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势，实现结直肠癌和进展期腺瘤的早期诊断应有效结合筛查方法与筛查策略，重视结直肠癌风险评估。应充分考虑我国的社会经济基础、卫生资源以及区域人群特点等因素，制订人群筛查与机会性筛查有机结合的筛查模式，并重视遗传性结直肠癌的识别和家系管理。此外，努力提高结肠镜检查质量和人群筛查参与率也是重要措施之一。综合运用上述手段，方能提高结直肠癌以及进展期腺瘤等癌前病变的早期检出率，实现降低我国结直肠癌发病率和死亡率的远期目标。
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